Гормональная терапия рака простаты

Гормональная терапия также называется андрогенной депривационной или андроген-супрессивной терапией. Цель лечения – снижение в крови уровня мужских гормонов (андрогенов),   или предотвращение воздействия этих гормонов на раковые клетки простаты.

Основные мужские андрогены – это тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). Андрогены, вырабатываются в яичках, под контролем гипоталамо-гипофизарной системы.

Глядя на изображение выше, можно увидеть, что в гипоталамусе вырабатывается рилизинг гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), т.е. вещество, под воздействием которого в гипофизе высвобождается лютеинизирующий гормон (ЛГ).  В свою очередь лютеинизирующий гормон стимулирует секрецию тестостерона в яичках. 90% тестостерона вырабатывается в яичках,  лишь 10% – в надпочечниках. Тестостерон, достигая клеток предстательной железы, превращается в дигидротестостерон под воздействием фермента 5-альфа-редуктазы. Дигидротестостерон в десятки раз активнее тестостерона. Дигидротестостерон  и тестостерон стимулируют рост раковых клеток.  Содержащийся в крови фермент ароматаза превращает тестостерон в эстрогены. Циркулирующие в крови эстрогены и андрогены по принципу обратной связи подавляют выработку ЛГ и ЛГРГ гипоталамо-гипофизарной системой.

Снижение в крови уровня андрогенов или предотвращение их воздействия на клетки простаты, приводит к сморщиванию раковых клеток или замедлению их роста. Стоит знать, что одна гормонотерапия не может полностью вылечить рак простаты.

Гормональная терапия используется:

• Когда не может быть выполнена операция или проведена радиационная терапия, или когда рак распространился за пределы предстательной железы.
• Если произошло повторное развитие рака простаты (рецидив) после хирургического или радиационного лечения.
• В комбинации с радиационной терапией, как начальное лечение рака у мужчин с высоким риском рецидива после лечения (Основываясь на высоком индексе Глисона, высоком уровне ПСА и/или распространении опухоли за пределы железы).
• Перед радиационной терапией для повышения эффективности лечения.
• Перед операцией для уменьшения простаты в размере.

Типы гормональной терапии рака простаты:

1. Хирургическая кастрация – орхэктомия

Несмотря на то, что орхэктомия – это операция, ее основной эффект связан с гормональной перестройкой. Во время операции хирург удаляет яички, в которых вырабатывается 90% андрогенов. После удаления источника андрогенов со временем происходит снижение их концентрации в крови и остановка роста опухоли или ее сморщивание.

Орхэктомия – операция, которая может выполняться в амбулаторных условиях. Для достижения удовлетворительного косметического эффекта, удаленные яички могут заменяться искусственными имплантами. Хирургическая кастрация – наиболее легкий и дешевый способ снижения уровня андрогенов в крови.

2. Медикаментозная гормональная терапия рака простаты

В лечении рака простаты могут использоваться следующие группы препаратов:

• Аналоги, или агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ)

Благодаря использованию этих препаратов достигается эффект аналогичный эффекту хирургической кастрации, т.е. происходит снижение уровня андрогенов в крови. Это так называемая медикаментозная кастрация. Суть действия аналогов ЛГРГ заключается в том, что в связи со схожестью их химического строения с истинным гормоном, аналоги связываются с рецепторами гипоталамуса, но при этом не стимулируют, а наоборот снижают секрецию ЛГ. Это в конечном итоге приводит к снижению уровня тестостерона в крови. В отличие от хирургической кастрации, эффект медикаментозной кастрации обратим после отмены препаратов. К препаратам группы аналогов ЛГРГ относятся леупролид, гозерелин, трипторелин и др. Препараты могут использоваться в виде подкожных инъекций или имплантов. В зависимости от вида препарата, частота его введения может варьировать от одного месяца до года. Первый прием аналога ЛГРГ сопровождается кратковременным подъемом уровня тестостерона, после чего происходит его снижение до минимальной концентрации в крови. Первая инъекция у пациентов с распространенным раком сопровождается обострением опухолевого процесса и ухудшением симптомов заболевания. Такой феномен носит название вспышки. Он проявляется выраженными костными болями, компрессией спинного мозга, нарушением свертывания крови и др. Для предотвращения феномена вспышки на две недели назначаются антиандрогенные препараты.

• Антиандрогены

Несмотря на то, что яички – основное место выработки тестостерона, небольшая его часть (10%) образуется в надпочечниках. Поэтому не всегда блокировка выработки андрогенов в яичках полностью снижает их концентрацию в крови, это значит, что надо блокировать и андрогены, образовавшиеся в надпочечниках. Иногда некоторые врачи использует антиандрогены как монотерапию рака простаты вместо орхэктомии или лечения агонистами ЛГРГ. Согласно результатам ряда исследований не выявлено разницы в выживаемости между пациентами, у которых гормональная терапия рака простаты проводилась агонистами ЛГРГ и антиандрогенами, хотя несколько работ свидетельствуют о более низкой эффективности антиандрогенов.

Чаще всего антиандрогены используются в комбинации с орхэктомией или агонистами ЛГРГ. Такое лечение называется комбинированной андрогенной блокадой.

К группе антиандрогенов относятся следующие лекарственные средства: ципротерона ацетат, флутамид, бикалутамид.

Во многих странах, применение ципротерона ацетата ограничено в связи с его выраженными побочными эффектами, в особенности тяжелыми поражениями печени после длительного приема препарата. Однако в ряде случаев лечение ципротероном оправдано, несмотря на побочные эффекты. Многие мужчины жалуются на диарею, ассоциированную с приемом флутамида. Флутамид и высокие дозы бикалуамида реже вызывают эректильную дисфункцию и другие побочные эффекты, по сравнению агонистами ЛГРГ. Но эти препараты чаще приводят к набуханию грудных желез и слабости.

• Блокаторы ЛГРГ

Блокаторы рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) – они блокируют  выработку ЛГ гипофизом, что в свою очередь останавливает синтез тестостерона. Эффект препаратов аналогичен действию агонистов ЛГРГ, но в отличие от агонистов, антагонисты приводят к более быстрому снижению уровня тестостерона в крови и не вызывают феномена вспышки.  В настоящее время существует один препарат этой группы – дегареликс. Препарат вводится подкожно раз в месяц. Наиболее частые побочные эффекты: боль, покраснение и припухание в месте инъекции, повышение уровня ферментов печени.

• Эстрогены

Применение эстрогенов – женских гормонов – является альтернативой орхэктомии у мужчин с распространенным раком простаты. Многонаправленное действие эстрогенов (подавление секреции ЛГРГ, дезактивация андрогенов и др.) приводит к снижению уровня тестостерона в крови. Однако в связи тяжелыми побочными эффектами эстрогенов, а именно формированием тромбов и осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы, они были вытеснены аналогами ЛГРГ и анти-андрогенами. Тем не менее, эстрогены применяются в случае неэффективности андрогенной блокады.

• Ингибиторы синтеза андрогенов

К этой группе препаратов относится лишь одно лекарственное средство – абиратерон. Абиратерон был одобрен в апреле 2011 года для лечения мужчин с метастатическим раком простаты, резистентным к другим типам гормональной терапии или химиотерапии доцитакселом. Путем подавления активности фермента, участвующего в синтезе тестостерона, абиратерон подавляет выработку тестостерона и снижает его концентрацию в крови. При этом препарат подавляет синтез тестостерона и в яичках, и в надпочечниках, и в раковых клетках.

Побочные эффекты гормональной терапии

Увеличение и боль грудных желез, известные также как и гинекомастия, проявляются следующими симптомами: повышенная чувствительность и болезненность сосков, увеличение объема  груди. Гинекомастия наблюдается при приеме антиандрогенов и эстрогенов.

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдаются при длительном приеме эстрогенных препаратов. Образование тромбов, сердечные приступы – серьезные осложнения эстрогенной терапии. Прием противосвертывающих препаратов значительно снижает риск осложнений.

Изменение уровня холестерина в крови. Использование антиандрогенов повышает уровень холестерина и триглицеридов в крови.

Диарея и/или запор – побочный эффект гормональной терапии рака простаты, ассоциированный с приемом антиандрогенов.

Эректильная дисфункция/снижение либидо. Прием антиандрогенов и агонистов ЛГРГ вызывает эректильную дисфункцию, а агонисты еще и снижают либидо.

Усталость и утомляемость сопутствуют терапии антиандрогенами, агонистами ЛГРГ и эстрогенами.

Изменения скорости роста волос. Мужчины могут заметить, что на голове увеличилось количество волос, в то время как на остальных участках тела наблюдается потеря волос. Эти эффекты характерны для антиандрогенов и агонистов ЛГРГ.

Приливы (ощущения жара) наблюдаются при снижении уровня тестостеронов в крови. Частота и выраженность приливов индивидуальна для каждого мужчины.

Остеопороз. Применение любого из гормональных препаратов снижает уровень тестостеронов в крови и приводит к развитию остеопороза. Выраженность разрушения костей зависит от ряда факторов, таких как общее состояние здоровья до начала лечения, длительность гормонотерапии и др.

Уменьшение в размере пениса и мошонки. Снижение уровня тестостеронов в крови может иметь потенциальный риск уменьшения в размере мошонки и пениса.

Прибавка в весе и отложение жира в  области живота. Антиандрогены и агонисты ЛГРГ предрасполагают к развитию ожирения.